Perustietoa perimästä ja perinnöllisyydestä

Perimän rakenne ja muutokset

Kromosomit

Ihmisen perimä on merkitty kirjoituksen kaltaisesti soluissamme sijaitsevaan DNA:han. Rakenteeltaan DNA on kaksoiskierteinen molekyyli, jossa yksittäiset geenit ja geenien väliset alueet sijaitsevat. Solunjakautumisen hetkellä DNA:n kaksoisjuoste järjestäytyy kromosomeiksi. Ihmisellä on 46 kromosomia, 22 autosomiparia ja sukupuolikromosomit X ja Y. Kutakin autosomia; kromosomit 1-22, on siis kaksi kappaletta, toinen peritty isältä ja toinen äidiltä. Tämän lisäksi naisilla on kaksi X-kromosomia, toinen isältä ja toinen äidiltä. Miehillä on äidiltä perittynä X- ja isältä perittynä Y-kromosomi. Kromosomeja voidaan tarkastella valomikroskoopin avulla.

Kromosomipoikkeavuuksille on tyypillistä, että kromosomiaineksen määrä on muuttunut. Kromosomiainesta on joko liikaa tai liian vähän. Kyseessä voi olla kokonaisen kromosomin ylimäärä (esimerkiksi trisomia) tai alimäärä (esimerkiksi monosomia). Downin syndrooma johtuu ylimääräisestä kromosomi 21 (21-trisomia). Kyseessä voi myös olla vain jonkin kromosomin osan ylimäärä (duplikaatio) tai häviämä (deleetio), kuten kromosomi 5:ssä olevan pienen alueen häviämä, joka aiheuttaa 5p-deleetio-oireyhtymän. Kromosomimateriaalia voi myös olla epätavanomaisesti niin, että esimerkiksi kaksi kromosomia on vaihtanut materiaalia keskenään. Tällainen translokaatioksi kutsuttu DNA:n uudelleen järjestäytyminen ei useinkaan aiheuta silmin nähtäviä muutoksia, mutta ne saattavat altistaa kromosomimäärän muutoksille jälkeläisessä.

Geenit

DNA-kaksoisjuoste sisältää geenejä eli perintötekijöitä. Ihmisellä arvioidaan olevan kromosomeissa 23 000 geeniparia, toinen geeniparista on peritty isältä, toinen äidiltä. Yksittäisessä kromosomissa on satoja, jopa tuhansia geenejä. Geenit, kuten koko ihmisen perimä (DNA-juoste), rakentuu neljästä emäksestä (A,T,G,C), jotka ovat tietyssä keskinäisessä järjestyksessä (sekvenssissä). Tästä emästen järjestyksestä muodostuu geeni, joka on ohje jonkin proteiinin eli valkuaisaineen rakentamiseksi. Proteiineilla on monia erilaisia tehtäviä solun toimintojen ylläpidossa. Jos ohjeessa on kirjoitusvirhe (geenimuutos eli variaatio), syntyy proteiiniin rakennemuutos, jonka vuoksi se ei pysty toimittamaan omaa tehtäväänsä solutasolla, ja tämä saattaa aiheuttaa häiriöitä koko yksilön tai tiettyjen elinten kehitykseen tai toimintaan. Pieni osa geeneistä sijaitsee soluissa kromosomiston ulkopuolella niin kutsutuissa mitokondrioissa.

Perimän tutkimukset

Harvinaisen sairauden diagnoosia etsittäessä lääkäri saattaa ehdottaa perimän tutkimuksia, joiden avulla pyritään tunnistamaan perinnöllisen taudin tai oireyhtymän aiheuttava geenin tai kromosomin muutos. Useimmiten nämä tutkimukset tehdään verinäytteestä. Mikäli oireita aiheuttava geenivariantti tunnistetaan, tietty diagnoosi pystytään asettamaan.

Kromosomitutkimus

Kromosomitutkimus on pitkään ollut perustutkimus oireyhtymän tai kehityshäiriön syitä etsittäessä. Kromosomeja tarkastellaan valomikroskoopilla, ja tutkimuksessa selviää luotettavasti kromosomien lukumäärä. Myös kromosomien rakennetta voidaan tarkastella, ja havaita suuret kromosomiaineksen puutokset tai ylimäärät. Tutkimuksessa tarkastellaan kaikki kromosomit alkaen kromosomista 1 aina kromosomiin 22 unohtamatta sukupuolikromosomeja, X ja Y. Kromosomitutkimus ei pysty havaitsemaan pieniä kromosomien rakennemuutoksia eikä täten siis pysty toteamaan yksittäisissä geeneissä tapahtuneita emäsjärjestyksen eli sekvenssin muutoksia. Myöskään mitokondrioissa olevaa perimää tutkimus ei pysty selvittämään.

Molekyylikaryotyypitys

Molekyylikaryotyypitys on suhteellisen uusi perimän tutkimusmenetelmä. Sillä tutkitaan DNA-juosteen kopiolukumuutoksia. Molekyylikaryotyypityksessä tutkitaan koko perimä, yleensä ilman tarkkaa epäilystä perimän muutoksen sijainnista. Tavallisesti näytteet pyydetään myös vanhemmista, jotta lapselta saatua tulosta voidaan verrata vanhempien tulokseen.

Molekyylikaryotyypitys on tarkempi kuin kromosomitutkimus: sen avulla havaitaan pienikokoisemmat perimän muutokset kuin kromosomitutkimuksessa. Molekyylikaryotyypityksessä saadaan yleensä joko normaali tai poikkeava löydös. Ajoittain saadaan ”harmaan alueen tulos”, jonka merkitystä ei osata tulkita. Ihmisen perimän rakenteesta kertynyt tieto ei ole vielä niin tarkkaa, että molekyylikaryotyypityksen tulos osattaisiin aina tulkita luotettavasti. Näissä tapauksissa vanhempien tutkiminen saattaa auttaa tulkinnassa, ja tuloksen varmistamiseksi siirrytään käyttämään tarkempia tutkimusmenetelmiä.

Geenitutkimukset

Jos potilaan oirekuvassa on piirteitä, joiden tiedetään liittyvän johonkin tunnettuun oireyhtymään, ja jos oireyhtymän taustalla oleva geeni tunnetaan, voidaan edetä yksittäisen geenin tutkimukseen. Geenitutkimusmenetelmiä on useita erilaisia. Geenitutkimukseen saatetaan käyttää useaakin tutkimusmenetelmää. Geenimuutos voi silti jäädä tunnistamatta. Tähän voi olla useita syitä: geenimuutos voi olla luonteeltaan niin erityinen, etteivät ne ilmene tutkitulla menetelmällä tai tietokannoissa ei ole tarpeeksi tietoa vastaavankaltaisten geenivarianttien merkityksestä terveydelle. Yhä useammin lääkäri valitsee yksittäisen geenin tutkimisen asemasta niin sanotun geenipaneelitutkimuksen, jolloin tutkitaan samanaikaisesti kymmeniä tai vaikkapa satoja geenejä, joiden muutosten tiedetään johtavan samankaltaiseen oireistoon, joka potilaalla on. Esimerkiksi kuulovammaisen vauvan diagnoosia saatetaan etsiä geenipaneelilla, johon kuuluu yli kahdensadan kuuloaistiin liittyvän geenin tutkiminen.

Eksomisekvensointi ja NGS

Perimässä eksomiksi kutsutaan niitä alueita, jotka sisältävät varsinaisen tiedon kaikista tunnetuista geeneistä. Suurin osa sairautta aiheuttavista geenimuutoksista sijaitsee juuri eksomissa. Perimästämme vain noin 1.5 % on eksomia eli geenejä. Niiden väliin jää laajoja perimän alueita, joiden tarkkaa merkitystä ei vielä tunneta. Sekvensointi tarkoittaa perimän emäsjärjestyksen selvittämistä. Eksomisekvensointia on käytetty tutkimushankkeissa ja onnistuttu tunnistamaan yhä uusia patogeenisiä eli sairautta aiheuttavia geenejä. Nykyään sitä käytetään lisääntyvästi harvinaisten oireiden ja oirekokonaisuuksien selvittämiseen, mikä mahdollistaa geenivarianttien löytämisen myös geeneistä, joita lääkäri ei olisi ehkä etukäteen osannut epäillä tai joita ei ole geenipaneeleissa. Löytyneiden geeninmuutosten tulkinta on kuitenkin vielä pulmallista ja usein löytyy geenivariantti, josta ei osata sanoa aiheuttaako se sairauden vai kuuluuko se vain perimän normaaliin vaihteluun.

Tavallisimmat periytymistavat

Vallitseva periytyminen

Vallitseva eli dominantti periytyminen tarkoittaa sitä, että jo yksi sairauden perintötekijä (geeni) riittää aiheuttamaan sairauden vaikka sen pari, vastingeeni, on tavanomainen. Vallitsevasti periytyvä sairaus voi esiintyä useassa peräkkäisessä sukupolvessa, yhtä lailla sekä miehillä että naisilla. Suvun terveiden henkilöiden lapsille tauti ei periydy, sairaiden lapsilla on puolestaan 50 %:n todennäköisyys periä sairautta aiheuttava geenimuutos ja toisaalta yhtä suuri todennäköisyys periä vastaava geenivariantti, joka ei aiheuta oireita.

Joskus dominantit ominaisuudet eivät tulekaan esiin. Tällöin puhutaan ettei geenin aiheuttama ominaisuus ilmene penetroidu 100 %:sesti. On myös mahdollista, että ominaisuus ilmenee niin lievänä, ettei sitä havaita tai sairaus puhkeaa vasta myöhemmällä iällä.

Jos sairastuneen henkilön molemmat vanhemmat ovat terveitä, eikä sairautta esiinny suvun muillakaan jäsenillä, sairaus on todennäköisesti syntynyt uudesta (de novo) geenimuutoksesta. Tällöin sairauden uusiutumisriski on hyvin pieni, mutta sairastuneen lapsilla sen todennäköisyys on 50 %. Vallitsevasti periytyviä sairauksia ovat esim. neurofibromatoosi ja Marfanin oireyhtymä.

Peittyvä periytyminen

Peittyvässä periytymisessä yksi patogeeninen geenimuutos ei vielä aiheuta sairautta, vaan sairaus ilmenee vain jos lapsi perii oireyhtymää aiheuttavan geenivariantin kummaltakin vanhemmaltaan. Tavallisesti sairastuneen molemmat vanhemmat ovat oireettomia, joten sairaustapaukset tulevat usein täytenä yllätyksenä perheeseen. Koska molemmat vanhemmat ovat saman oireita aiheuttavan geenivariantin kantajia, perheen kullakin syntyvällä lapsella on 25 %:n riski sairastua kyseiseen tautiin. Kun nuori aikuinen itse sairastaa peittyvästi periytyvää tautia, on taudin toistumisriski hänen lapsillaan varsin pieni, koska hänen puolisollaan olisi myös oltava perimässään tuon sama patogeeninen geenivariantti. Peittyvän periytymisen mahdollisuus on kuitenkin syytä ottaa huomioon aina, jos kyseessä on huonosti tunnettu sairaus tai oirekokonaisuus. Suurin osa suomalaisen tautiperinnön taudeista on peittyvästi periytyviä. Tällainen on esimerkiksi Meckelin oireyhtymä ja synnynnäinen nefroosi.

X-kromosominen periytyminen

Naisilla on kaksi X-kromosomia (XX), miehillä yksi X-kromosomi ja sen parina Y-kromosomi (XY). Jos naisella on X-kromosomaalinen geenimuutos, on hänellä toisessa X-kromosomissaan vastaava geenivariantti, joka ei aiheuta oireita. Miehellä on vain yksi X-kromosomi, joten patogeenisen geenivariantin perineellä miehellä ei ole lainkaan normaalia vastinetta tästä geenistä. X-kromosomiselle periytymiselle on ominaista, että yleensä vain miehet sairastuvat, mutta oireettomat tai lähes oireettomat naiset voivat siirtää patogeenistä perintötekijää sukupolvesta toiseen. Kun äiti on perintötekijän kantaja, sairauden uusiutumisriski lapsissa on 25 %, mutta jos tarkastellaan vain poikia, se on 50%. Tyttärillä puolestaan on 50 %:n riski olla tämän perintötekijän usein oireettomia kantajia. X-kromosomisesti periytyviä tauteja ovat esim. hemofilia ja Duchennen lihasdystrofia.

Monitekijäinen periytyminen

Monitekijäisesti periytyvät taudit syntyvät usean perintötekijän ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutuksesta. Yksittäisesti esiintyvät synnynnäiset epämuodostumat ja monet niin sanotut aikuisiän tavalliset taudit kuuluvat tähän ryhmään. Monitekijäisesti periytyvä sairaus esiintyy usein suvuttain. Uusiutumisriskin arviointi perustuu kokemusperäisiin tilastoihin ja se on eri perheissä erilainen. Mitä suurempi on sairaiden lukumäärä, ja/tai mitä vaikeampiasteinen kehityshäiriö on, sitä suurempi on uusiutumisriski. Sukulaisuussuhteet ja joskus myös sairaan henkilön sukupuoli vaikuttavat uusiutumisriskiin. Monitekijäisessä periytymisessä sairauden uusiutumistodennäköisyys ei ole numeerisesti kovinkaan suuri. Esimerkkinä tästä on huuli-suulakihalkiot. Kun terveille vanhemmille on syntynyt lapsi, jolla on halkio, seuraavan lapsen riski halkiolle on 3–5 %. Monitekijäisten sairauksien taustasyyt ovat usein huonosti tunnettuja ja samanlainen oirekuva voi olla seurausta erilaisista geneettisistä tekijöistä tai lähes pelkästään ulkoisten tekijöiden vaikutuksesta.

Lisätietoa